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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

第十届北京惠民文化消费季带动消费金额近120亿元******

　　图为北京文化消费高峰论坛暨2022北京文化消费品牌榜发布仪式。主办方供图

　　中新网北京1月11日电(徐婧)11日，北京文化消费高峰论坛暨2022北京文化消费品牌榜发布仪式在京举办。记者获悉，去年7月至10月，第十届北京惠民文化消费季累计举办活动27.84万场，累计消费人次5.25亿人，带动消费金额近120亿元，在引导文化消费升级、促进消费产业双向提振等方面交出亮眼成绩单。

　　文化消费新业态丰富市民体验

　　北京惠民文化消费季是北京在文化领域以首都特色、首善标准的开创性之举与创新性实践，自2013年创办以来已成功举办十届。活动成为文化新产品新服务的交易展示平台，在推动文化消费转型升级、助力文化产业提质增效方面发挥着重要作用，成为国内促进文旅消费和文化产业发展的现象级项目范例。

　　北京市委宣传部副部长张劲林在致辞中表示，文化科技深度融合激发文化消费新动能。过去三年新冠疫情对线下文化消费产生了巨大的影响，同时也催生了众多的文化消费新业态，云演出、云直播不断涌现，5G+8K等技术的应用为市民文化消费提供了更多体验。

　　他谈到，北京拥有两千余家实体书店、97家市级文化产业园区，也拥有一批具有强大影响力的文化消费品牌活动。这些既为市民文化消费提供了丰富的供给，也为文化产业高质量发展提供了支撑。未来，北京将立足四个中心功能定位，发挥全国文化中心示范引领作用，将北京文化消费与推动经济社会发展结合起来、与增进民众文化福祉结合起来。整合多方资源，开创文化消费提质增效新局面。

　　文化消费季十年累计消费人次9.8亿

　　会上，北京市国有文化资产管理中心党委书记、主任刘绍坚发布北京惠民文化消费季十周年报告，展现北京惠民文化消费季在十年以恒中成为服务全国文化中心的生动实践。

　　报告显示，十年来，文化消费季累计消费人次9.8亿，累计消费金额超1100亿元，累计实现惠民金额48亿元。参与企业数量从早期的百余家增长至600余家，活动时间从首届的一个半月延长至4个月，活动数量从最初的2万余场增长到27万余场，活动板块从首届九大专项精品活动，拓展至第十届六大特色板块二十余项主体活动，活动体系愈发完善、活动内容愈发丰富、活动质量稳步提升。

　　图为北京文化消费高峰论坛暨2022北京文化消费品牌榜发布仪式。主办方供图

　　十年间，文化消费季通过创新培育“北京文化消费品牌周”“北京文化消费品牌榜”等自主品牌活动，吸引北京动漫游戏嘉年华、北京时装周、北京国际图书博览会等品牌活动参与其中，深化拓展津冀两地及外省市的文化消费市场，有效强化全国文化中心示范引领作用。

　　601家企业参与本届文化消费季

　　会上发布的2022年北京文化消费报告暨第十届北京惠民文化消费季总结指出，2022年前三季度，全市人均教育文化娱乐支出2260元，同比下降2.6%。第三季度，电影、演出、图书、文化艺术等重点领域消费金额几乎均翻倍增长，消费拉动作用明显。

　　本届北京惠民文化消费季亮点颇多，在惠民助企、服务首都经济社会发展等方面取得积极成效。据统计，本届文化消费季共有601家企业参与，开展文化活动27.84万场次，较上届增加20万余场，文化供给水平大幅提升；活动内容涵盖文创、演艺、图书、旅游、艺术等多领域，覆盖亲子互动、商务休闲、沉浸体验等多类别，可以满足不同层次的消费者需求。

　　作为全市助企纾困、促进消费加快恢复的具体措施之一，2022年度北京文化消费促进行动着眼文化惠民、消费提质，采取事前申报承诺、事后评价支持的方式顺利开展。共有195家市场主体纳入促进行动合作单位名单，最终政策支持的市场主体81家。在第十届文化消费季期间通过打折、满减、满赠等形式开展惠民让利活动，吸引广大市民参与文化消费，带动文化消费近19亿元，惠民让利达2亿元，取得了良好的社会效益和经济效益。

　　54个品牌登上年度文化消费榜单

　　会上，2022年度北京文化消费品牌榜同步揭晓。本届品牌榜围绕近年来文化产业、文化消费领域的变革、创新及成果成效，全面重塑文化消费品牌榜榜单体系和评价体系，在重点文化领域根据不同类目设置榜单，加大客观数据权重，注重成果转化落地，共推出年度文化消费影响力金榜、年度文化消费创新力金榜、年度文化消费发展力金榜、年度文化消费示范力金榜、年度文化消费贡献力金榜五项常规榜单以及年度文化消费特别榜。

　　品牌榜征集评选工作历时三个月，通过公开征集、行业推荐和大数据抓取三种途径，累计征集452个品牌，30万余人次参与投票，经过客观数据筛选、推委会评选、公众投票、路演评审、综合评审等评选环节，最终大型纪实性史诗木偶剧《大象来了》、丝绸之路上的敦煌--数字敦煌展、《2022爱乐汇文化品质演出季》、美后肆时景山市民文化中心、北京图书大厦、北京人民艺术剧院、2022北京冬奥会吉祥物冰墩墩、舞蹈诗剧《只此青绿》、电视剧《人世间》等54个品牌荣登年度榜单。

　　未来，北京惠民文化消费季将强化理论创新、内容创新和服务创新，积极探索文化新业态、新场景、新模式，不断提升文化消费季的举办水平，为首都文化产业高质量发展提供强大动力。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）